«Пандемия привлекала большое внимание к биотехнологическому и биомедицинскому рынкам, в мире на корню скуплены стартапы, особенно если в них есть правильные слова, например “модифицированные РНК”», — говорит заведующий лабораторией геномной инженерии МФТИ, директор Института персонализированной медицины Центра эндокринологии, создатель стартапов в области генной терапии Павел Волчков. — Там, где раньше экспертиза инвесторов вытянула бы все жилы и дошла бы до нюансов проекта, сейчас деньги идут быстро и от больших фондов, и от частных инвесторов. Отчасти ситуация не очень здоровая: будет дефицит кадров и уже наблюдается дефицит проектов. Вероятно, через несколько лет произойдет откат, часть стартапов не приносит значимых результатов, как это обычно бывает. Но очевидно, что в целом этот хайп принесет эффект в улучшении качества жизни».
Пандемия унесла более пяти миллионов жизней, но, возможно, радикально изменила правила игры в биологии и медицине, и, если человечество сможет извлечь из нее уроки, это позволит совершить прорывы во многих других областях биологии и медицины, прямо не связанных с коронавирусом. Дело в том, что в авральном режиме за последние годы в медицине начали широко применяться многие прежде лабораторные технологии, и они могут быть более успешными в борьбе с другими болезнями: те же экспресс-тесты применимы к любой болезни, а технологии современных вакцин сродни технологиям генной терапии. И первый системный эффект — может улучшиться регуляция в сфере вывода новых препаратов на рынок.
Наперегонки со временем
«Изменение правил регуляторами, ускоренная регистрация новых препаратов — это революция в отрасли, — считает Павел Волчков. — Именно здесь были основные риски инвесторов: процесс вывода на рынок препаратов был дорог и непредсказуем. И дело не в том, чтобы выпускать непроверенные препараты, а чтобы процесс их регистрации был ясным по требованиям и срокам. Сейчас это более просчитываемая история. Чиновники в любой стране предпочитают избегать ответственности, но пандемия все же заставила принимать решения».
Традиционно в фармацевтике на разработку и одобрение нового лекарства уходило много времени — десяток лет от начала клинических испытаний до одобрения регуляторами. Разработка вакцин против вируса папилломы человека, вирусного лишая и пневмококковых инфекций, например, заняла 9–13 лет, а самой быстрой была вакцина против вируса паротита; в 1960-х она проскочила все этапы за четыре года. До недавнего времени из медлительности фармацевтики было мало исключений.
Но вакцины от коронавируса и уже некоторые лекарства преодолевают этот цикл меньше чем за год. В условиях форс-мажора пандемии ортодоксальные правила фармакологии дали трещину: компании и правительства согласились на инвестиционные риски в миллиарды долларов; рискнули и регулирующие органы, в короткие сроки одобрив полное или экстренное использование вакцин.
Не исключено, что после затухания текущей пандемии какие-то избыточные правила вернутся, но, скорее всего, не целиком. Павел Волчков считает, что страны, у которых будут наиболее прозрачные и разумные правила регистрации новых препаратов, выиграют в результате текущего бума. В России, по-хорошему, только в пандемию начала разворачиваться «гражданская», действующая по мировым правилам (а не военная и секретная) система клинических испытаний на базе, в частности, Сеченовского университета, и для всего российского рынка было бы важно ее и дальше загружать и развивать новыми препаратами — не только вакцинами и не только против ковида.
Были и другие причины ускорения регистрации препаратов против ковида. Первый — стремительное накопление широко доступной информации. Данные о COVID-19 быстро предоставлялись всему научному сообществу. Последовательность генома коронавируса была опубликована 11 января 2020 года, всего через несколько недель после обнаружения первых случаев пневмонии в Китае и за несколько недель до того, как ВОЗ объявила о пандемии. Вторая причина заключается в совершенствовании механики работы фармакологических и биотех-компаний. За время пандемии некоторые компании обнаружили ограничения в традиционных способах работы — и тогда вынужденно вымерли неэффективные и устаревшие процессы, когда информация проходит через многочисленные внутренние комитеты. Усовершенствовали и проведение клинических испытаний. Так, разработчики определяли возникающие «горячие точки» пандемии с помощью эпидемиологических моделей и использовали эту информацию, чтобы открыть там клинические центры. Разработка вакцин против COVID-19 отличалась и беспрецедентным сотрудничеством между фармацевтическими гигантами и молодыми биотех-компаниями; органами здравоохранения и регулирующими органами; государственными и частными учреждениями, которые предоставили финансирование и другие ресурсы.
Если хотя бы часть этого «наследия» будет сохранена, будь то готовность регуляторов рискнуть, широкая доступность информации о заболевании или бойкое применение компьютерного анализа, то в 2022 году мы можем ожидать ускорение разработки и одобрения лекарств. Скажем, летом американское Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предварительно одобрило препарат адуканумаб для борьбы с болезнью Альцгеймера. Препарат подвергали критике из-за противоречивых результатов клинических испытаний, побочных эффектов и цены. И все же регулятор пошел на рискованное решение, пусть и с возможностью его отозвать.
Наконец, скорость разработки вакцин объясняется и развитием РНК- и ДНК-биотехнологий.
РНК-технологии
Технологии с использованием нуклеиновых кислот, РНК и ДНК, уже несколько лет были горячей темой в фармацевтике, но становятся самой модной темой только сейчас. Дело в том, что традиционная лекарственная стратегия основана на способности тех или иных химических соединений воздействовать на активные участки белков: подавлять, активировать или изменять их работу. Традиционное лекарство — это вещество, нацеленное на белок-мишень. Скажем, лекарство паксловид от Pfizer имеет в качестве мишени вирусную протеазу (белок-фермент, которые режет вирусные белки, чтобы они могли собраться в оболочку нового вируса), активное вещество соединяется с протеазой и блокирует ее работу. И такие лекарства, в том числе против коронавируса, очевидно, появятся в следующем году и, возможно, радикально изменят отношение к пандемии.
Однако лишь 10–14% белков имеют активные сайты связывания, которые могут служить мишенями для лекарств. Поэтому при классическом подходе зачастую существуют сильные ограничения в выборе белковой мишени. Совсем другое дело — использовать ДНК или РНК.
ДНК можно доставить в организм в виде кольцевой молекулы — плазмиды, а можно в составе безвредного вируса (вирусного вектора) или других систем доставки гена. Далее последовательность ДНК кодирует некоторый белок, поэтому, оказавшись в теле человека, эта последовательность считывается, и клетки начинают производить белок. А затем белок делает свое дело: корректирует нехватку этого самого белка, мешает работать другому или, как в случае с вакцинами, вызывает иммунный ответ. РНК-лекарства могут работать схожим с ДНК образом, то есть вызывать временный синтез белков в клетке для замены дефектных молекул или активации иммунитета. Другая сфера применения РНК — приглушение считывания генов и синтеза того или иного белка-мишени. На это способны РНК-интерференции, микроРНК и использование антисенс олигонуклеотидов (идея состоит в том, чтобы сделать такую РНК, которая сцепится с клеточной РНК-мишенью и блокирует считывание с нее белка). Еще до эпохи коронавируса РНК- и ДНК-биотех получал иногда от регулирующих агентов разрешение на применение таких методов. Например, был одобрен целый ряд препаратов с использованием РНК: для лечения спинальной мышечной атрофии (Nusinersen), миопатии Дюшена (Eteplirsen), полинейропатии (Inotersen; Patisiran), порфирии (Givosiran), рака.
Но поворотом сюжета оказалось то, что эти новые технологии стали платформой для разработки вакцин организациями от Moderna и Pfizer–BioNTech до центра Гамалеи. В случае «Спутника V» РНК доставляется в организм с помощью безопасного аденовируса; та же технология может быть использована для доставки любого другого гена в клетку. Собственно, РНК-вакцины от Moderna и Pfizer стали еще более революционными, они доставляют чистую РНК в клетки с помощью липидных капель, но для этого РНК должна была быть модифицированной, иначе клетка в целях самообороны ее быстро уничтожит. (Модификация РНК и стала одним из ключевых слов для инвесторов в текущем биотех-буме.)
«Мир-19», лекарство от коронавируса, разрабатываемое Федеральным медико-биологическим агентством (ФМБА), тоже основано на действии РНК. Интерферирующая РНК как бы вынуждает геном коронавируса «замолкнуть»: не синтезировать белки, а значит, и не размножаться, не создавать новые вирусные частицы.
Использование РНК и ДНК в производстве вакцин и лекарств от COVID-19 позволило обкатать технологию. А значит, в 2022 году можно ожидать скачка в разработке и получении одобрения РНК- и ДНК-лекарств. С особым трепетом, конечно, мы ждем лекарств от коронавируса.
Улучшить человека
«COVID-19 дал нам подсказку, и важно ее услышать. Дело в том, что пациенты с этим заболеванием гибнут, когда вируса у них в крови уже практически нет. Но человека убивают собственные системы организма», — считает ведущий научный сотрудник МГУ им. М. В. Ломоносова и гендиректор компании «Митотех» Максим Скулачев.
Еще в 2020 году исследование ученых Калифорнийского университета в Сан-Франциско показало, что коронавирус SARS-CoV-2 способен вызывать гиперреакцию иммунной системы организма зараженного человека. Сейчас уже вполне ясно, что именно агрессивный иммунный ответ на SARS-CoV-2 приводит в том числе к тяжелым формам пневмонии. То есть вирус запускает цепочку процессов, в результате которых организм убивает сам себя. По этой причине в протоколе лечения коронавируса на поздних стадиях болезни применяют дексаметазон и другие препараты, которые блокируют иммунитет. Российский препарат лейтрагин как раз блокирует механизмы цитокинового шторма.
Цитокиновый шторм можно считать сбоем организма, а можно посмотреть на него как на «фичу, а не баг», как на свойство организма, одобренное эволюцией.
«Это наследие, которое мы получили от наших животных предков, — считает Максим Скулачев. — Потому что в жестокой природной эволюции ценность жизни отдельного индивидуума невысока. Самое главная ценность — популяция, вид, геном вида. И зачастую отдельными особями легко жертвуют ради сохранения безопасности какой-то группы животных или всего вида. В этом смысле один из способов остановить распространение инфекции — заставить самоуничтожиться зараженных особей. Тогда распространение инфекции остановится. Например, бактерии при заражении бактериофагом пытаются подавить его размножение. Но если этого не удается, то некоторые бактерии включают программу самоубийства».
Тот же механизм, возможно, действует при тяжелой форме COVID-19: убивает зараженную особь — инфицированного пациента, чтобы тот перестал распространять вирус.
Человек далеко не идеален: если покопаться, то в нашем организме есть много вредных биологических механизмов, которые иногда запускаются и ведут к тяжелой болезни, старости или смерти. Биологическая роль таких программ была важна в те времена, когда мы бегали по джунглям. Но сегодня человек способен защитить вид и ускорить эволюцию более гуманными способами.
«Мы вполне можем менять собственную природу, — уверен Максим Скулачев. — В отличие от несчастных бактерий, которые вынуждены погибать, будучи зараженными фагом, или каких-нибудь мышей, человек — единственное животное, которое может додуматься до того, что его гибель необязательна, и попытаться эти механизмы отключить и не умирать тогда, когда должен был умереть по природным законам».
Например, разработать препарат, который будет вставлять палки в колеса вредному биологическому механизму и в случае с ковидом не позволит привести к гиперреакции иммунной системы. Разработчики препарата против тяжелой формы COVID-19, в основе которого блокирование механизма клеточной гибели, а не остановка иммунной системы, в 2022 году рассчитывают перейти к клиническим исследованиям на людях.
Еще более радикальный способ изменить природу человека — генетическая терапия.
Человечество уже начало вмешиваться в генетику человека методами генной инженерии. В Китае живет ребенок, у которого в ген вставлен механизм противодействия ВИЧ. Этот эксперимент вызвал бурю этической полемики в мире, но факт, что ящик Пандоры уже открыт: генно-инженерных людей сделали. Более того, эта модель понятна, одним из первых в мире сделала модель эмбриона, неуязвимого для ВИЧ, группа проректора Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова Дениса Ребрикова.
Но до этического одобрения генной модификации эмбриона человека еще далеко, это дело не следующего года. Однако есть и промежуточная стадия — это клеточная инженерия, когда генетической модификации подвергается не весь человек, а его часть — определенный орган, например сетчатка глаза, как в случае препарата, созданного группой Павла Волчкова для лечения врожденного генетического заболевания глаз (см. «Поколение генетически неуязвимых», «Эксперт» № 36 за 2021 год).
Можно, как в случае терапии против рака, извлечь часть иммунных клеток, модифицировать их, нарастить и ввести обратно в организм. Например, препарат Kymriah — это ДНК-терапия на основе вирусного вектора, направленная на создание трансгенных лимфоцитов, уничтожающих раковые клетки. Принцип работы в том, чтобы генетически модифицировать человеческие иммунные клетки так, чтобы они стали эффективными против конкретного рака, и вернуть их в организм (CAR-T технологии). Kymriah был одобрен в США и Европе в 2017 и 2018 годах соответственно, а за девять месяцев 2019-го принес производителю Novartis 182 млн долларов. Кстати, в Центре имени Дмитрия Рогачева использовать CAR-T технологии начали еще в начале 2018 года.
Такая тонкая настройка иммунной системы не даст гарантии, что это поможет вообще от всех болезней. Но вероятно, что очень многие болезни, причем не только вирусные, но и аутоиммунные, такие как рассеянный склероз, победить скорее всего удастся.
Насколько российские компании смогут включиться в мировой биотехнологический бум, зависит не только от регуляторов, но и от провинциальных амбиций компаний и инвесторов.
«Не бывает местечковой биомедицины. Делая принципиально новое лекарство, вы делаете его для всего мира, — говорит Павел Волчков. — Чтобы выигрывать, надо играть по мировым правилам, в том числе захватывать международные рынки, нельзя играть только для рынков в России и СНГ, как делают, увы, большинство наших фармкомпаний».
0
120.00
